病因
病因：DN的发生与发展主要是由遗传易感性及高血糖(环境因素)的相互作用引起的。环境因素还包括高血脂、高血压等因素，但高血糖更加重要。
1.遗传易感性 DN有家庭聚集现象，无论是1-DM还是2-DM患者，如果先证病例并发DN，其兄弟姐妹患DM后DN的发生率明显增高。1-DM患者即使血糖控制很差也仅有35%最终发展为终末期DN。即使是严格控制血糖接近正常，已经证明可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展。因此目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。
此种易感性模式有3种：
(1)主要基因效应(major gene effect)：指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。
(2)平均基因效应(moderate gene effects)：指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其他几个等位基因则产生微小基因效应。
(3)多基因效应(polygenic effects)或微小基因效应(minor gene effects)：既许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。
DN易感基因在1-DM研究的较多。多数研究证明血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(angiotensinogen，A
GT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致得结论。有人利用TDT方法来研究A
GT、及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，一个大型的Pima印第安人家族研究发现ATIR基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其他人群研究没有发现一致的结果。另外，对A
GT、ACE、激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN关系的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
2.高血糖 DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
(1)肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)：研究发现DM大鼠肾组织中(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)水平明显增高，肾组织中ATlR表达亦明显增加，而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。
(2)肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子B(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中FGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。
(3)内皮素(endothelin，ET)：ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ETI作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现DM大鼠肾组织中ETI及其受体表达均明显增加，而且应用ETI受体拮抗药可防治DN。另外，体外研究显示TGF-β1可增加肾小管细胞ETI表达。
(4)一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(Inducible NOS，INOS)。DM大鼠早期肾组织中INOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，INOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。
发病机制
发病机制：DN的发病机制是在遗传背景基础上，由多种因素、多个系统相互作用的结果，其中高血糖起关键作用。
1.与糖代谢紊乱有关 在
糖尿病状态下，肝脏、肌肉、脑等出现对糖代谢严重障碍，而肾脏、神经、眼等对糖代谢明显增强，此时几乎约50%的葡萄糖在肾脏代谢，一方面缓解了机体发生酮症酸中毒，高渗性
昏迷等。另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏的高葡萄糖代谢主要原因是：肾细胞葡萄糖转运体I(Glut I)活性增强，以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加。胞内高糖而引起的各种损伤介质过多如IGF-1、1GF-β、A11gⅡ等又促进Glut I的表达活性增强，使更多葡萄糖进入胞内。高糖代谢紊乱主要通过3条途径损害肾脏：
(1)晚期糖基化终末代谢产物(AGEs)：葡萄糖及其他多元醇通过化学schiff碱基反应与蛋白质游离氨基发生交联，形成Amadori产物，再经一系列反应，最终形成一稳定的分子结构，即AGEs。该物质有以下作用：
①使肾小球基底膜成分交联增多：基底膜胶原纤维的平均直径增大，胶原纤维间的孔隙增大，导致基底膜增厚及孔径大小选择性和电荷选样性丧失。滤过膜通透性增高，引起蛋白尿损害。
②使循环蛋白交联：交联后的蛋白，特别是白蛋白更易透过滤过膜，堆积在系膜区，促使系膜细胞增殖及细胞外基质增多。
③糖化的血管壁基质：通过AGEs捕获渗出血管外可溶性血浆蛋白如富含胆固醇的LDL，致LDL在局部堆积，促进动脉粥样硬化。
④蛋白的糖基化：使许多功能性蛋白的调节功能受损；
⑤通过AGEs与细胞上的特异性受体(AGER)结合而激活细胞：尤其是巨噬细胞，使后者分泌大量细胞因子和炎症介质，引起了组织损伤，促进细胞外基质的合成。AGES与AGER结合还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基。
⑥胶原成分的不断交联：使其不易受胶原酶降解，加重了基底膜的增厚，系膜细胞外的基质的不断积聚。
(2)多元醇通路的激活：当血糖持续升高，超过了糖原合成和葡萄糖氧化分解能力时，多元醇通道激活。葡萄糖在醛糖还原酶(AR)作用下转变为山梨醇，然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。山梨醇不易出细胞膜。而果糖在胞内不易进一步代谢。过多的山梨醇和果糖在胞内积聚引起细胞内高渗，以致细胞肿胀破坏。此外，还引起胞内肌醇减少，磷酸肌醇合成受限进而Na＋-K＋－ATPase活性下降，扩血管类前列腺素产生增加，细胞结构和功能异常，最终引起血流动力学异常。醛糖增高，还可导致胶原合成增加，细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原降解减少，促进基底膜增厚。
(3)二酰甘油-蛋白激酶C途径激活(DAG-PKC)：多元酶通路激活可产生大量辅酶NADH，后者可促进DAG产生，参与PKC途径激活。
PKC激活的机制主要是由于PKC从细胞内可溶性部分向细胞膜转位，DAG是该过程的主要激活物，高糖本身也可促进PKC基因表达。在肾脏主要为PKC β异构体。
①通过影响血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)或其他激素的细胞信号传递过程而损肾脏。
②通过影响某些特殊基因的转录水平：例如TGFβ1等，调控细胞外基质的合成与分解。
③影响内皮细胞的通透性，改变GBM的滤过功能：PKC激活通过上述途径，参与了早期DN的高灌注高滤过，参与了肾小球毛细血管基底膜增加ECM的进行性积聚，毛细血管通透性的改变及细胞增殖。
2.血流动力学障碍
糖尿病早期，肾小球滤过率可增加约50%，这种高滤过状态最终导致肾小球硬化。其机制可能与以下几方面有关：
(1)血流动力学改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞损害，破坏正常的滤过屏障。
(2)肾小球毛细血管壁张力增高引起生长因子合成和释放增多。此外也增强了毛细血管壁对大分子物质的通透性。
(3)直接激活了PKC系统：DN早期肾脏高滤过状态与高血糖本身密切相关，肾素-血管紧张素系统(RAS)、生长激素、胰高血糖素、前列腺素、NO、IGF-1，高蛋白摄入等均参与其中。
3.脂代谢紊乱
糖尿病患者常有脂质代谢紊乱，表现为血Ch、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOAI降低或正常。在DN时，上述异常更加明显。在实验性
糖尿病模型中。发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，予特异性降脂治疗如HMG CoA还原酶抑制剂或低脂饮食，可防止或逆转DN进展。脂代谢紊乱引起肾小球硬化的组织学特点，类似于动脉粥样硬化时的血管改变，表现为：单核细胞浸润、泡沫细胞和含胆固醇/胆固醇酯细胞增多，血管平滑肌/系膜细胞增生及ECM积聚。脂质代谢紊乱促进肾小球硬化的机制可能为：
(1)肾小球脂质沉积、渗入肾小球单核巨噬细胞吞噬脂质增加，变成泡沫细胞。
(2)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质增加，肾小球毛细血管内压升高。
(3)血浆黏滞度增加，红细胞刚性变化，改变了肾小球内的血液流变学。
(4)LDL特别是氧化LDL对系膜细胞、单核巨噬细胞的作用。
(5)胆固醇合成代谢通路的许多中间产物对NFk-B、PKC等的直接作用。
(6)LDL的糖基化与AGER作用后刺激PKC及蛋白酪氨酸激酶，诱导TGFβ增加。
(7)LP(a)增高：抑制纤溶酶活性，导致肾小球毛细血管凝血和
血栓形成。
4.血管活性因子 生长因子和细胞因子的作用：
(1)血管紧张素Ⅱ：
糖尿病状态下肾内局部RAS呈异常活跃，AⅡ选择性收缩出球小动脉导致肾内跨膜压增高。此外AⅡ通过增加硫酸肝素糖蛋白转运，降低基底膜滤过屏障负电荷，通过增加分泌假性血友病因子及血管通透因子，使内皮细胞通透性增加，综合结果使蛋白尿增加。AⅡ还作为促生长因子在DM时与高血糖协同作用，促进DN发展，包括刺激TGF-β、PDGF、PAI-1的产生，抑制细胞内蛋白酶，降低纤维蛋白的降解，抑制NO合成酶及cGMP产生，增加胞内PKC活性。增加近端肾小管钠转运。给予ACEI或AT受体拮抗剂能明显降低DN的蛋白屎，延缓肾功能进展。
(2)内皮素：在DN发病过程中，无论是早期还是晚期，均有ET在肾组织的基因与蛋白表达增加，受体亦有所上调。在早期ET表达增加，特别是ET-1主要是对抗NO的扩血管作用，作为机体的一种代偿。以后的进展中，ET作为DN一种重要损伤介质。通过：促使球后毛细血管收缩，引起小管-间质缺血损伤，强烈刺激系膜细胞。使其由G0期进入G1期，促进系膜细胞的生长与增殖，使系膜细胞合成胶原及糖蛋白增加，增加肾小球上皮细胞合成蛋白多糖，最后致GBM增厚，系膜区扩张：刺激系膜细胞合成和释放TNFα、RDGF、TGFβ等以及肾髓质产生超氧离子和过氧化氢等，对肾脏产生损害。
(3)激肽及前列腺素系统：激肽系统本身可影响肾小球血流动力学。
糖尿病早期体内缓激肽水平升高，作用于肾小球毛细血管内皮细胞，使后者释放EDRF，再作用于血管平滑肌，使其扩张，激肽系统还可通过活化磷脂酶A
2通路激活前列腺素系统，特别是扩血管的PGE
2。发挥血管舒张作用。使RPF及GFR增高。
糖尿病早期的高滤过有激肽系统的参与。
PG系统也参与
糖尿病的高滤过：PGI
2可明显降低肾血管阻力，致RPF增加，TXA
2相对收缩出球小动脉。使PGC升高，
糖尿病时前列腺素的激活通过以下几条途径：DAG-PKC途径激活磷脂酶A
2，使花生四烯酸释放增加；高糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放增加；通过AngⅡ的作用；通过缓激肽、血小板活化因子等的作用。动物实验发现环氧化酶抑制剂可明显防止肾小球高滤过，对预防DN的发生有一定作用。
(4)一氧化氮(NO)：NO由NO合成酶所产生，在糖尿病肾病中NO的作用随病程不同亦有所差异。早期NO及其代谢产物的增加与高滤过有关，在后期NO主要起保护作用，予L-精氨酸给
糖尿病鼠可明显改善肾脏损害。其机制可能通过：增加肾小球血流量并拮抗AⅡ的作用；抑制血小板积聚，抑制系膜细胞增生、抑制内皮细胞对白蛋白通透性，抑制中性粒细胞NADPH氧化活性；降低内皮细胞氧化力，抑制Ca
2 催化的LDL氧化。抑制PDGF、TGFβ等表达。在
糖尿病后期。氧自由基、氧化LDL和AGE增多，可淬灭NO，予抗氧化等治疗，可提高
糖尿病后期肾内NO水平，从而起一定保护作用。
(5)心房肽ANP：
糖尿病的长期高血糖导致慢性血容量扩张，使ANP释放增加。ANP可显著降低肾血管阻力，使RPF增加PGC增加，提高GFR，此外ANP还能舒张肾小球系膜细胞，增加滤过面积。ANP参与早期DN的高滤过状态，在晚期与NO一样。具有改善肾血流量促进水钠排泄作用。
(6)生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGFs)轴：该轴包括GH，GH受体，GH结合蛋白，IGF-I、IGF-Ⅱ及其相应受体。在
糖尿病早期，肾组织中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其结合蛋白已有明显改变，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。在人类和动物实验中，予GH和IGF-I，可获得与DN早期类似的改变。表明该系统参与早期DN改变。在晚期，IGF-I具有明显延缓DN进展的作用，提示IGF-I在DN中的作用亦随不同的病期而有所不同。
(7)转化生长因子β(TGFβ)：TGFβ在肾脏疾病中主要是抑制细胞增生，促使细胞肥大及ECM积聚。TGFβ1可通过调节细胞周期蛋白促使细胞肥大。TGFβ促进ECM的形成主要为：直接刺激ECM中多种成分如FN，胶原及蛋白多糖形成；通过影响基质蛋白酶活性减少基质降解；调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉淀；通过自分泌作用诱导TGFβ本身的合成，增强自身的生物活性等。研究表明：TGFβ参与DN的发生发展过程。
(8)血小板衍化生长因子(PDGF)：PDGF有A、B两种异构体，目前研究较多的是PDGF-B，在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生，促进ECM积聚，促使单核巨噬细胞在肾脏浸润，在DN动物已发现异常的PDGF的表达。PDGF-B还参与
糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达。
(9)肿瘤坏死因子α(TNFα)：TNFα主要由单核巨噬细胞产生，血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生。TNFα可刺激系膜细胞收缩，增生，并诱导其分泌IL-1，IL-6，PDGF等，还可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1。促进凝血。在DM大鼠，TNFα在肾组织中表达增加，且与肾脏损害程度相一致，提示参与DN发生与发展。TNFα尚与
糖尿病状态下胰岛素抵抗有关。介导DN过程中肾小管上皮细胞凋亡。
(10)单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)：MCP-1以往在炎症性肾脏疾病中研究较多。近来在DN中的作用越来越引起重视，体外高糖培养系膜细胞可致MCP-1表达增加，
糖尿病患者MCP-1水平明显增加，并与肾功能损害程度相一致，在
糖尿病肾活检中亦发现MCP-1主要分布在巨噬细胞浸润较多的部位，表明该物质参与
糖尿病肾组织巨噬细胞浸润。除高糖外，
糖尿病状态下TGF-β亦刺激MCP-1在肾组织的表达。
5.反应氧中间产物(R0S) 在
糖尿病状态下，一方面体内ROS产生过多，另一方面机体抗氧化能力，如氧化歧化酶(SOD)，谷光苷肽过氧化物酶(GSH-Px)过氧化氢酶等活性下降，细胞NADPH量不足，血浆抗氧化剂等水平降低，使ROS在体内过多积聚，对多种正常蛋白质、脂质、核酸等造成损害，参与
糖尿病各种并发症的发生。包括对肾脏的影响。ROS尚可灭活NO，产生组织损伤。使细胞内NFk-B活化，诱导多种损伤介质(如前所述)，加重肾脏的损害。
6.遗传因素 有许多证据表明遗传因素在DN的发病中起重要作用。
(1)DN的发病：具有相当高的家族聚集性。
(2)DN与家族性高血压心血管疾病密切相关。
(3)DM患者肾脏累及存在种族差异性。
(4)患DN的IDDM患者红细胞Na
+-Li
+交换及白细胞Na
+-H
+交换明显增强：提示存在基因过度表达。DN并非发生于所有
糖尿病患者，遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。特别是基因的多态性。目前认为可能与DN发病有关的基因有：ACE基因，醛糖还原酶基因，Glutl基因，AGER基因，胰岛素受体基因，Ⅳ型胶原基因等。
临床表现
临床表现：糖尿病肾病起病隐袭，缓慢进展，早期的肾脏病有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进和微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此大多数糖尿病肾病患者是在出现明显蛋白尿或显著水肿时方被觉察。本病的主要临床表现如下：
1.蛋白尿 是糖尿病肾病的第一个临床表现，初为间断性，后转为持续性。用放免法测定尿中白蛋白或微白蛋白，可较早诊断蛋白尿，对控制病情有益。
2.水肿 糖尿病肾病发生水肿时多由于大量蛋白尿所致，此阶段表明已发展至糖尿病肾病后期。多伴有GFR下降等肾功能减退的临床表现，提示预后不良。
3.高血压 出现较晚。到糖尿病肾病阶段时血压多升高，可能与
糖尿病肾脏阻力血管的结构和功能的改变有密切关系，此外，水钠潴留也是高血压的因素之一。高血压能加重肾脏病变的发展和肾功能的恶化，因此控制高血压至关重要。
4.贫血 有明显氮质血症的糖尿病性肾病患者，可有轻～中度的贫血。贫血为红细胞生成障碍，用铁剂治疗无效。
5.肾功能异常 从蛋白尿的出现到肾功能异常，间隔时间变化很大，若
糖尿病得到很好控制，可多年蛋白尿而不出现肾功能异常。若控制不好，就会出现氮质血症、肾功能不全。另外，糖尿病性肾病往往伴有
糖尿病视网膜病变。
从
糖尿病进展至肾病，一般可分为5个阶段，丹麦学者Mogensen将糖尿病肾病分为以下5期：
1期(功能改变期)：又称肾小球功能亢进期或滤过率增高期。为
糖尿病早期肾小球滤过率既有增加，这阶段可持续数年。肾血流量逐渐增高，肾小球滤过率增加，血清肌酐和尿素氮较正常人为低。此期，肾脏体积约增大20%，肾血浆流量增加，内生肌酐清除率增加约40%，肾脏无组织学改变。肾小球滤过率增加与肾脏体积、重量增加、肾小球和肾小管体积增大有关。观察证实
糖尿病早期肾小球滤过率增高和肾血浆流量相关。
糖尿病的高滤过和入球小动脉扩张和出球小动脉收缩有关。
2期(早期肾小球病变期)：又称静息期，或正常白蛋白尿期。常出现在胰岛素依赖性
糖尿病病程18～24个月。本期特点是出现肾小球结构损害，首先是基底膜轻度增厚，2～3年后肾小球系膜基质开始扩张，3.5～5年基膜明显增厚。此期超滤依然存在。运动后尿微量清蛋白排泄率升高，是本期惟一的临床证据。
3期(隐性肾病期)：或早期糖尿病肾病，常出现在胰岛素依赖性
糖尿病5～15年后。本期主要损害肾小球基底膜电荷屏障。使构成肾小球基底膜成分的硫酸肝素和唾液酸减少，则负电荷相应减少，电荷屏障破坏，清蛋白排出增加。尿蛋白呈间歇性，蛋白尿有所加重，肾功能开始减退。这与
糖尿病控制不佳，组织缺氧，肾微循环滤过压增高有关，常由高血压、高血糖、运动、
尿路感染和蛋白负荷促进或诱发。此期肾小球滤过率仍高于正常，随病情发展，尿微量清蛋白排泄率(U
AER)升高并逐渐固定在20～200μg/min，本期后阶段可出现血压升高。
4期(糖尿病肾病期)：又称持续性蛋白尿期或临床糖尿病肾病。患病高峰在病程15～20年时，有20%～40%胰岛素依赖性
糖尿病进入该期，24h尿蛋白＞0.5g，如不采取措施，肾小球滤过率迅速下降。
此期可有大量蛋白尿，伴有低蛋白血症，水肿和
高脂蛋白血症。低清蛋白血症除尿蛋白丢失外，和
糖尿病本身蛋白质代谢失调和蛋白质摄入不足有关。临床还可见到血浆蛋白水平还高于其他原因肾病时就出现水肿，这是由于
糖尿病人的清蛋白转变为糖基化清蛋白，而后者穿过毛细血管膜比正常清蛋白容易。
糖尿病引起的
肾病综合征预后较为险恶，较快地进入氮质血症。一旦进入氮质血症，肾小球滤过率降低，尿蛋白常迅速减少。
5期(尿毒症期)：即终末期肾病(简称ESRD)。胰岛素依赖性
糖尿病中30%～40%在患病后20～30年发展为终末期肾病，此时出现尿毒症表现和相应组织学改变。肌酐清除率稍高于非
糖尿病人。据统计胰岛素依赖性
糖尿病从诊断到进入临床糖尿病肾病平均约19年，持续蛋白尿到死亡平均6年，总病程25年左右。在欧美国家糖尿病肾病已成为终末期肾功能衰竭需透析或肾移植的单个最主要原因。
上述糖尿病肾病分期中，3期以前患者在临床上尚无明显肾脏损害的表现，肾脏病理改变尚可逆转，如若及时进行有效的治疗，可以阻止糖尿病肾病的进一步发展。所以3期以前称糖尿病肾病早期或非临床期。而一经进入4期以后，患者不仅出现肾脏损害的临床表现，肾脏病理改变已难以逆转，病情将进行性发展，终将进入尿毒症期。非胰岛素依赖性
糖尿病发生肾病自然史所知甚少，因起病隐匿，还有夹杂因素如高血压和动脉硬化等，半数病人不知自己患病。常由于偶尔查血糖或患其他病时被发现。较低估计此型
糖尿病发生临床肾病为2.5%～10%，进展至终末期肾衰5～10年，年老的病人较年轻患者进展迅速。肾小球高滤过期常不能确定，所诊断的非胰岛素依赖性
糖尿病人中20%～37%已有固定的尿微量清蛋白排泄率增加，如此高的微量清蛋白尿排泄率可能和长期误诊有关。肾小球滤过率在蛋白尿期间可正常多年。
此外，关于高血压多见于弥漫性肾小球硬化，合并肾动脉硬化以及肾功能衰竭者。部分结节性硬化有轻度舒张压升高，血压早期波动大，以后呈持续性增高。近年研究发现
糖尿病肾脏病变，随着尿蛋白排泄率的增加，肾脏功能损害的加重，
糖尿病患者血压节律的异常也越明显。肾脏病变导致
糖尿病患者夜间血压下降。其可能原因有：
(1)水钠潴留：糖尿病肾病患者随肾血流量减少，肾小球滤过率下降，近端肾小管水钠重吸收增加，导致水钠潴留。
(2)夜间相对多尿：糖尿病肾病患者夜间肾小球内压增加，伴有昼夜肾血流动力学异常和球管平衡失调，表现为夜间多尿。
(3)糖尿病肾病患者肾脏的自主神经功能受损：自主神经功能损害一方面可以通过增加肾小球跨膜静水压加重肾脏血流学异常，另一方面亦参与水钠平衡失调的发生，从而影响血压的昼夜节律。
治疗
治疗：糖尿病肾病的治疗应是综合治疗，强调预防和早期治疗。应该有这样的概念即当患者出现糖尿病后，在治疗糖尿病的同时，就要考虑糖尿病肾病的预防。积极控制血糖，定期检查尿
白蛋白排泄率，控制血压，减少尿蛋白的排泄。
1.控制血糖 糖尿病肾病的发生受多种因素影响，其中高血糖是极其重要的因素。血糖升高和糖尿病肾病之间的关系不言而喻，实验和临床研究证实良好的血糖控制可明显减少糖尿病肾病的发生。因此，控制血糖至关重要。大量临床和动物实验证明，在糖尿病出现肾肥大和高滤过状态后，及时控制血糖，纠正代谢紊乱后，肾肥大和高滤过状态可以得到部分恢复。糖尿病肾病早期肾小球滤过率的增高和糖化血红蛋白的升高是一致的。因此，控制血糖是治疗糖尿病肾病的基础治疗。治疗应采取糖尿病教育、饮食疗法，适当运动，药物治疗和血糖监测等多种手段，尽可能地使血糖控制接近正常。如争取使糖基化血红蛋白＜7%，空腹血糖＜6.0mmol/L，饭后2h血糖＜8.0mmol/L，同时注意尽量避免低血糖的发生。其中主要措施包括饮食治疗和药物治疗。
(1)糖尿病肾病的饮食治疗：糖尿病肾病的饮食治疗有其特殊性，总热量的摄入要根据患者身高、体重及活动量来决定。在营养的构成中，须特别注意蛋白质的摄入。糖尿病肾病时，肾小球处在高滤过状态，过高的蛋白饮食会使这种高滤过状态持续，加重肾小球血流动力学的改变。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即对蛋白的摄入量加以限制。希望借此减轻肾小球滤过负荷。一般0.8g/(kg•d)的蛋白量较为适宜。对已进入临床期，有水肿、蛋白尿、肾功能损害的患者，则须根据内生肌酐清除率来安排蛋白质的摄入量。患者摄入的蛋白质必须是优质蛋白质，即必须氨基酸含量高的动物蛋白质为主。
(2)糖尿病肾病口服降糖药物的选择应考虑其代谢途径：
格列本脲(
优降糖)、
格列齐特(
达美康)的活性代谢产物主要由肾脏排出。肾功能损害时，易导致低血糖，不宜使用。
格列喹酮(
糖适平)主要在肝脏代谢，只有大致5%由肾脏排出，肾功能不全时，使用较为安全，且使用的剂量范围大，可作为糖尿病肾病患者的首选药物。
格列吡嗪(
美吡达)的部分代谢产物由肾脏排出，但活性弱，不易引起低血糖反应，较为安全。双胍类口服降糖药物对已有蛋白尿的临床期糖尿病肾病不宜使用，因为其是以原形从尿中排出，易造成乳酸堆积而致乳酸酸中毒。对于用饮食和口服降糖药控制不良的糖尿病肾病患者，应尽早使用胰岛素，以推迟、延缓糖尿病肾病的发生、发展。需要强调的是，对肾功能损害明显的患者，要考虑到血中胰岛素半衰期的延长，其次是患者食欲减退，进食减少，这些都需要对胰岛素的用量进行精细的调整，经常监测血糖，避免低血糖的发生。
还应注意改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症。糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗和不适当治疗而致高胰岛素血症，持久的高胰岛素血症可刺激动脉壁平滑肌和内皮细胞增生；增加肝脏低密度脂蛋白产生，促进动脉壁脂质沉着；损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生
纤维蛋白溶酶原抑制因子，促进血栓形成；长期高胰岛素血症可使血压升高和体重增加可加速动脉硬化的发生和进展。降低高胰岛素血症除适当使用口服降糖药外，补充微量元素如矾和铬也可增加胰岛素的敏感性。
近年发现新药
罗格列酮为噻嗪烷二酮类降糖药物。其降糖作用包括降低
血浆葡萄糖和胰岛素水平，改善糖耐量；降低
血浆三酰甘油和游离脂肪酸水平；降低肝糖原异生作用并刺激脂肪组织和骨骼肌对
葡萄糖的摄取。是目前改善胰岛素抵抗较好的药物。
此外，根据近年研究结果糖尿病非酶糖基化终末产物(AGE)在糖尿病肾病发生发展中有重要作用，使用AGE抑制剂治疗糖尿病肾病。
①氨基胍：是一种AGE抑制剂，它在高糖条件下也可有效地防止AGE生成或抑制AGE的活性。氨基胍通过与
葡萄糖竞争和大分子蛋白质的结合，选择性抑制蛋白质非酶糖基化早期产物的形成。据研究，氨基胍还可防止NO激活，调整糖尿病早期的血管功能失调。
②醛糖还原酶抑制(spirohydantoin)：临床观察结果对防止糖尿病视网膜病变、外周神经病变和肾病疗效轻微，且起效缓慢。因使用时间尚短，使用也不广泛，有待作出客观评价。
2.控制高血压 高血压是肾脏病人肾功能损害发生、发展的主要因素，而且是可控制因素。对糖尿病肾病也是如此。高血压在糖尿病肾病的发展过程起相当重要的作用，因此，控制高血压，是延缓糖尿病肾病发展的关键。控制高血压首先要限制患者对钠盐的摄入，同时禁烟、戒酒，减轻体重，适当的运动，这是治疗的基础。
现一般认为，糖尿病肾病患者的血压应控制在17.5/11kPa以下。有关资料显示血压从21.3/12.7kPa降到18.0/11.3kPa时，尿蛋白排出明显减少，肾小球滤过率下降速度从每月1ml/min降到每月0.35ml/min，糖尿病肾病患者的生存期也明显延长，降压治疗前l0年累计死亡率为50%～70%，治疗后18%。临床研究证实有效的降血压治疗，可明显预防或延缓糖尿病多种慢性病的发生和发展。研究显示积极降压治疗，能延缓临床糖尿病肾病的进展速度，尤其在血压开始上升还未达到临床高血压时更明显，降压治疗应达到降低平均动脉压，恢复血压昼夜节律和降低肾小球内压。
降压药物的选择，目前以血管紧张素转换酶抑制剂为首选，它可减少尿蛋白的排出，减缓肾功能下降的速度。其机制是：
(1)降低肾小球毛细血管压力，从而纠正高滤过状态，也减少了蛋白尿，近来还认为ACEI可以直接改善肾小球毛细血管的选择性滤过作用。
(2)抑制细胞生长因子如转化生长因子β等的活性，并可增加骨骼肌胰岛素的敏感性而改善对血糖的控制。
(3)降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生和小管间质的纤维化。
(4)促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞基质部分得以降解。ACEI的作用不仅用于降压，而且不伴高血压的糖尿病肾病患者也宜应用，且服药方便，其主要副作用是咳嗽。目前，流行使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的长效制剂。临床常用的该类药物主要有：卡托普利(开博通)、依那普利(悦宁定)、培哚普利(雅施达)、贝那普利(洛丁新)、
福辛普利(
蒙诺)等。值得关注的是ACEI对肾功能下降的病人有引起高血钾的作用。
血管紧张素受体拮抗药在糖尿病肾病中也渐为人们使用，目前常用的血管紧张素Ⅰ型受体(ATⅠ)阻滞药，因为对激肽无影响，所以无咳嗽等不良反应；同时ATⅠ受体阻断后，较高的血管紧张素可以刺激血管紧张素Ⅱ受体(ATⅡ)，后者可以有抗增生作用，因此较ACEI更好。但是也有一些研究证明ACEI的肾脏保护作用是通过缓激肽作用而致，因此尚不能下定论。氯沙坦是ATⅠ类新药中的第1种，根据4000多例病人的资料，氯沙坦在剂量为50～100mg/d时是一种有效的抗高血压药，而且耐受良好。
钙通道拮抗药可降低平均动脉压，可以缓解心绞痛，降低细胞内钙，有利改善胰岛素抵抗。为治疗糖尿病肾病高血压推崇的另一类药物。但一般L型钙通道阻滞药对肾脏保护作用效果不如ACEI明确。晚近T型钙通道阻滞药可以降低蛋白质，有较好的应用前景。常用药物有α受体阻滞药哌唑嗪、乌拉地尔(压宁定)对糖和脂肪代谢均无不利影响，且降压效果好。乌拉地尔(压宁定)降压效果优于哌唑嗪，该药可静脉注射治疗重症高血压。此类药物有直立性低血压不良反应，应用时应加注意。
吲达帕胺(
钠催离)可增加尿钠排泄，不影响糖代谢和脂肪代谢，具有降压和利尿双重作用，与ACEI有协同作用。
3.透析和肾移植 透析和肾移植是出现肾功能衰竭后的治疗必选措施。糖尿病肾病患者多合并有全身动脉硬化，血管壁僵硬，血管通路较难建立，而且维持时间短。腹膜透析对糖尿病肾病患者是较为理想的选择，可采用不卧床持续腹膜透析，在操作方面，无须建立血管通路。但总的来说，无论血透、腹透，糖尿病肾病患者维持透析的生存率不如非糖尿病肾病患者，其主要原因是糖尿病肾病合并心血管疾病明显增多。当肾功能更恶化时，一些严重的并发症如心包炎、结肠炎、出血倾向和神经系统病变等，极大地缩短了生存期。
(1)透析治疗：糖尿病肾病透析治疗，开始的时机很重要，首先是宜早不宜迟， 当内生肌酐清除率＜15ml/min或血肌酐＞530～7lOμmol/L(7mg/dl)时，可作为透析治疗的指标。
(2)腹膜透析疗法：腹膜透析是糖尿病肾病终末期的主要疗法之一。因腹膜透析有以下优点：
①可以避免循环负荷过度，减轻心脏负荷。
②能清除中分子量毒素，有效地控制尿毒症症状，对贫血、神经病变和骨病改善优于血透。
③由于胰岛素可从腹膜吸收，将胰岛素(按每4g
葡萄糖加1U胰岛素)直接加入腹透液中可以控制高血糖。
④提高腹透液渗透压可纠正血容量过多，有效控制血压。
腹膜透析的缺点主要是易致腹膜炎，糖尿病免疫力低下易发生出口感染或隧道口感染。长期腹透糖负荷过多致患者肥胖，出现高脂血症。如腹透液丢失蛋白质和氨基酸过多可导致营养不良。长期腹透失效常由于腹膜硬化所致。
(3)血液透析疗法：血液透析较腹膜透析清除毒素，控制血糖和调正电解质等较快。文献报道糖尿病患者由于严重供血不足导致肢体坏疽，需要截肢者，血透较腹透少。但血透有以下缺点：
①糖尿病患者动脉硬化多见，作内瘘的血管经路有困难。
②糖尿病常并发冠心病以及心肌代谢紊乱所致心肌病变使患者心血管系统稳定性差，故血透中易发生低血压。此时如由于自主神经功能失调更易发生。
③糖尿病尿毒症由于摄入少，又因肾功能衰竭胰岛素半衰期长而作用增强，故血透后可发生低血糖。
④糖尿病肾病无尿或少尿者作持续性血液透析，较其他肾病患者易于发生高钾血症，特别在使用ACEI的患者。
(4)肾移植：是治疗糖尿病肾病尿毒症最好的办法，优于透析治疗。目前，活体移植生存率与非糖尿病患者相近。糖尿病肾移植死亡的主要原因是心、脑血管并发症和感染等。另出现输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱较非糖尿病肾病为多。因此，为提高糖尿病肾移植的生存率及生存质量，强调术前的血糖控制、心血管并发症的治疗并尽可能及早透析。
虽然透析和肾移植对晚期糖尿病肾病的治疗有效，但治疗费用很大，供肾来源困难。因此，对糖尿病肾病的根本治疗在于早期控制，延缓发展，这需要引起临床工作者的高度重视。目前，临床观察单纯肾移植并不能防止DN的复发，如血糖控制不佳，可能又出现肾小球的硬化，再度导致尿毒症。此外，其他糖尿病合并症也不能随肾移植而改善。胰-肾联合移植由于许多技术问题的解决，现已是常用且成熟的治疗方法，与单独肾移植相比，病人的存活率已明显提高。据对一组31例IDDM患者接受胰-肾联合移植23个月的随访：结果显示所有患者糖化血红蛋白水平，肌酐水平均恢复正常，其他合并症也改善，生活质量明显优于单独肾移植者。目前世界上1年的移植病人数在1000左右。1年存活率在94%，肾存活在91%，胰存活67%，3年生存率为89%，肾存活69%，胰存活64%。
肾或胰-肾联合移植是糖尿病人ESRD时最佳选择，但与非糖尿病相比，其生存率，移植物的存活率，肾功能的维持等均低。近年来，随着免疫抑制剂的不断开发和进展，如环孢素、
霉酚酸酯(
骁悉)等，接受肾移植的糖尿病患者越来越多，移植效果也有明显进步。此类病人接受肾移植的高危因素包括：已存在的大血管病变，左室肥大，高血压等。目前认为在行移植前需纠正已存在的心血管问题。国外有些中心对所有糖尿病人需行肾移植者行冠脉造影，如存在冠心病，先予以搭桥或血管介入等方法予以纠正。
